10月28日，《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）在線以長文Article發(fā)表了劉興國組的最新成果 “Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcriptional modulation”(相分離驅(qū)動線粒體類核自組裝以進行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié))。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組與其結(jié)合蛋白，利用生物分子最基礎(chǔ)的自發(fā)聚集的相分離性質(zhì)，調(diào)控線粒體類核的組裝以及轉(zhuǎn)錄的復(fù)雜過程，構(gòu)建了首個相分離調(diào)控線粒體基因組結(jié)構(gòu)與功能的模型。

　　相分離（Phase Separation，也稱相變）是生物大分子利用自身性質(zhì)，自發(fā)聚集和組裝的過程和機制。大量的無膜細胞器通過相分離形成類細胞器結(jié)構(gòu)，從而募集生物反應(yīng)組分，促進和調(diào)控生物反應(yīng)的發(fā)生。更重要的是細胞核基因組的壓縮、染色質(zhì)區(qū)室化、和轉(zhuǎn)錄均受相分離的調(diào)控。線粒體是哺乳動物細胞內(nèi)唯一具有自身遺傳物質(zhì)的細胞器。線粒體類核是線粒體基因組折疊并包裝形成的特殊亞細胞器結(jié)構(gòu)： 環(huán)狀線粒體基因組，被線粒體“類組蛋白”— 線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A (TFAM)折疊。然而一個基本科學(xué)問題是：線粒體基因組組裝與轉(zhuǎn)錄的空間秩序如何實現(xiàn)？

　　該研究發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A (TFAM)可以通過相分離聚集；同時TFAM結(jié)合線粒體基因組后，共相分離形成形成液滴狀結(jié)構(gòu)。一個有趣的現(xiàn)象，與線狀DNA片段促進液滴生不同，TFAM與線粒體環(huán)狀基因組所形成液滴大小均一，與體內(nèi)尺寸一致。

　　線粒體轉(zhuǎn)錄是一個多步驟、多復(fù)合物轉(zhuǎn)錄機器，包括轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄延申復(fù)合物以及終止復(fù)合物等組裝接力的過程。劉興國團隊進一步發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)錄的各個復(fù)合物都能被TFAM-線粒體基因組通過特殊的多相相分離所招募，尤其是線粒體轉(zhuǎn)錄聚合酶POLRMT，被募集在類核相分離的外層，形成殼層結(jié)構(gòu)，但并不能進入TFAM-線粒體基因組的核心區(qū)球體。這種多相相分離既募集轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，又控制轉(zhuǎn)錄進入等待（standby）狀態(tài)。進一步，在轉(zhuǎn)錄延申復(fù)合物的共相分離調(diào)控下，打破多相相分離壁壘，轉(zhuǎn)錄聚合酶POLRMT進入核心區(qū)球體，組裝延申復(fù)合物，并進行轉(zhuǎn)錄。最后通過另一重相分離募集轉(zhuǎn)錄終止復(fù)合物，終止或者抑制線粒體轉(zhuǎn)錄。

　　在線粒體長期進化中，線粒體基因組進化出既不同于古細菌的單轉(zhuǎn)錄酶完成轉(zhuǎn)錄的簡單方式，也不同于細胞核復(fù)雜調(diào)控的特殊路徑。雖然已有的研究解析了線粒體轉(zhuǎn)錄的多轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)構(gòu)，然而與線粒體組裝與轉(zhuǎn)錄機器匹配的模型一直尚待發(fā)現(xiàn)。本研究構(gòu)建了線粒體類核相分離調(diào)控組裝與轉(zhuǎn)錄的全新模型，通過“大道至簡”而且保守的相分離的機制，串聯(lián)了線粒體類核組裝以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的各個過程。本發(fā)現(xiàn)是線粒體遺傳的中心法則的理論進展，進一步完善了線粒體遺傳信息的傳遞過程和機制，而且因為線粒體基因組在發(fā)育、衰老、遺傳、腫瘤等中的重要作用，本發(fā)現(xiàn)具有重要的生理病理意義。

　　所有真核生物的能量源泉來自線粒體基因組的組裝與功能，線粒體與細胞核在億萬年進化中“相遇相知相憐愛”，線粒體基因組以其半自主性，“半人半我半自在”，與細胞核相依存。“敢問呼吸源何處？為有卿卿相變來”，線粒體的核酸與細胞核的蛋白的相變詮釋了呼吸之源。

　　本研究與清華大學(xué)、南方科技大學(xué)、北京大學(xué)、香港中文大學(xué)等合作完成的，獲得國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　線粒體類核自組裝及轉(zhuǎn)錄的多相相分離模型